Nature 系列专题：2018 风湿病各个领域关键进展年度回顾

眼疾应用领域更为重要实质开放性年度总结为我们呈现了在过去的 2018 年中所所取得的更为重要实质开放性，在这些文中中所，该应用领域的主要专家描述了他们选定的本年度 3-5 项更为重要实质开放性，概述了它们的临床影响，以及对当前和更进一步研究工作的影响。

该年度总结在线发表文中于润肺应用领域权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（影响表征 IF：15.661）上，小编将带您领略眼疾应用领域前沿实质开放性的精彩内容。

1-哮喘的针对性和外科手术

2018 年，哮喘发作的外科手术取得了重大实质开放性，借助于现了一种一新由护士积极支持的增高胰岛素钠的负责管理方法，并有确凿表明别嘌呤醚也许比非布司他带有更好的心心肌安全开放性。

更为重要实质开放性：

以护士为积极支持的看护可以提高哮喘病变的治果，而且带有借助于本实效 1

非布司他在哮喘和心心肌癌症病变中所应谨慎用作 2

IL-1β肽桑德斯单抗可以针对性哮喘发作而不彻底改变胰岛素钠水平 3

哮喘的负责管理同意

编号

自荐意见

1

医疗执法人员必需提供医疗涉及的资讯，做好病变教育岗位

医疗执法人员用作眼疾学会胰岛素钠同意进行达标外科手术，进而提供有效的哮喘负责管理

解决病变对癌症的看法，并向他们提供有关哮喘的并不一定、原因、关联、不可避免和外科手术方案的的资讯

2

检验哮喘的严重程度和并发症

哮喘的严重程度可以通过哮喘石的实际上或影像学上的侵蚀来检验

对高血压、糖尿病、慢开放性肾脏癌症、心心肌癌症、肥胖等共病应进行筛查和适当外科手术

3

设定胰岛素钠溶解度的前提

一般病变 6u2009mg/dl

哮喘石哮喘、侵蚀开放性哮喘病变 5 mg/dl

4

开始降钠外科手术

根据实际上的并发症选择增高钠外科手术和是从外科手术的剂量

用作别嘌呤醚作为一线外科手术

非布司他外科手术同时实际上心心肌癌症的病变必无需谨慎

保证病变对也许在开始增高钠外科手术期间十分困难发生的哮喘发作有针对性措施，有针对性哮喘发作的行动计划

5

数据分析胰岛素钠和滴定钠外科手术以即便如此

每月数据分析胰岛素钠，直到即便如此

十分困难的随访病变也许有助坚持外科手术

保证降钠外科手术充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

请注意：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-线粒体生物合借助于是 RA 潜在的核酸外科手术都能

长期以来线粒体生物合借助于一直是生物学的前沿，但在过去的十年中所，我们逐渐注意到线粒体生物能量学在调节吞噬细胞线粒体功能特别的重要开放性。2018 年的必要研究工作不太也许强调线粒体生物合借助于是类润肺腿部炎的潜在外科手术靶点。

如何通过新陈生物合借助于来管控炎症的呢？示意平面图我们来看类润肺腿部炎 (RA) 中所线粒体生物合借助于调节基质和吞噬细胞线粒体的炎症过程，如下平面图所示。己糖还原酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 特异性 RA 腿部借助于纤维线粒体样滑膜线粒体的首当其冲开放性。通过水解酶线粒体表征 GPR91 转化的水解酶减缓内皮线粒体的心肌生借助于，通过低氧减缓表征 1α(HIF1α) 调节心肌内皮糖蛋白 (VEGF) 生借助于。单核巨噬线粒体中所灭活新陈代谢合借助于酶还原酶 3β(GSK3β) 造借助于丙酮酸和硝酸磷酸化降低，活开放性氧生借助于降低，线粒体膜电位降低，线粒体涉及膜的借助于型。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

更为重要实质开放性：

借助于纤维线粒体样滑膜线粒体超丙酮酸，表达大量己糖还原酶 2 (hexokinase 2, HK2)，特异性其首当其冲表型；切断 HK2 是一种一新外科手术策略 1

通过水解酶线粒体表征 GPR91 摄取的水解酶减缓内皮线粒体的心肌生借助于表型，通过低氧减缓表征 1α特异性心肌内皮糖蛋白分泌，造借助于迁入、首当其冲和心肌萌发降低 2

在类润肺开放性腿部炎和高血压癌症中所，新陈代谢合借助于酶还原酶 3β都能特异性举例来说上皮细胞到线粒体发运钙，巨噬线粒体的生物合借助于社区活动降低 3

请注意：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 得病必要中所有机体组的作用

系统对开放性疾患（SLE）是多肝脏性疾病癌症的体现，它是由宿主防御都能的过度活化和对最基本的心灵组借助于部分的吞噬细胞识别引起。在 2018 年，肠胃吞噬细胞和候选病原体的失调蚕食借助于为 SLE 得病必要中所最前沿的更为重要实质开放性。

更为重要实质开放性：

在狼疮易感胰岛素和系统对开放性疾患 (SLE) 病变亚集合起来中所，病原体从膀胱移往到消化系统，也许驱动干扰素涉及基因的表达和自身胰岛素的诱发 1

对蛋白质 Ro60 的原始芽孢共栖同源物进行吞噬细胞启动，可使易感个体诱发生理性疾病和癌症涉及的性疾病 2

与干燥综合征病变相似，SLE 病变肠胃有机体多样开放性受限；相对来说之下，这两组病变的口腔有机体组借助于有很大差异 3

示意平面图是也许引起 SLE 得病的致病生物必要示意平面图：在健康借助于年人中所，肠胃屏障完好，由多种物种组借助于的肠胃有机体处于连续性点状态。发生显著的系统对开放性疾患 (SLE) 也许与肠胃有机体多样开放性受限和肠胃屏障毁损有关，从而造借助于许多不同的有机体涉及的吞噬细胞失调。芽孢移往到竖井淋巴结和消化系统可造借助于芳基烃线粒体表征 (AhR) 系统对的激活、I 型干扰素 (IFN) 涉及基因的表达降低以及自身胰岛素的诱发。早期肠胃定植借助于型 B 线粒体库，并且有助有机体集合起来物种的平衡点和对涉及性疾病得病机理的人类自身复合物的芽孢直向同源物的敏感开放性。渗透到于芽孢直系同源物可以引致自身胰岛素（例如核糖核蛋白质 Ro60）的诱发。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

请注意：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-进逼天然 Wnt 肽来优化外科手术

Wnt 路径导电都能是目前常用骨质疏松症的合借助于生物合借助于麻醉药的前提。2018 年的研究工作揭示了更多关于内源开放性高度集中 Wnt 涉及路径导电的的资讯，包括天然 Wnt 减缓必要和一新合借助于生物合借助于路径渠道，可以用来面对当前外科手术带来的考验。

更为重要实质开放性：

内源开放性 Wnt 肽在骨中所的调高，这也许是抗硬化蛋白质麻醉药的合借助于生物合借助于作用的平台期原因，也也许是抗 Dickkopf 涉及蛋白质 1 麻醉药的有限功效的原因 1-2

Wnt1 路径渠道也许是一种一新胆固醇质线粒体表征涉及蛋白质 5 (LRP5) 独立的合借助于生物合借助于都能 3

现在认为鞘氨醚-1-磷酸酯是酪氨酸表征，从前也许是抗转化外科手术的靶点 4

针对经典 Wnt 路径导电的麻醉药带来的考验有很多：针对胆固醇质线粒体表征涉及蛋白质 5 (LRP5) 特异性的 Wnt 路径转导 (Wnt/LRP5 路径转导) 的抗硬化剂外科手术的初始剂量虽然是合借助于生物合借助于的，则会引致天然 Wnt 肽的调高，并在在此之后相同剂量的外科手术中所被放大。随着时间的推移，这种调高减缓了外科手术的合借助于生物合借助于作用，造借助于「外科手术平台」。2018 年明确了包涵 Wnt 路径转导和鞘氨醚-1-磷酸酯路径都能在内的合借助于（或半合借助于）路径都能。这些都能是否受到天然 Wnt 肽调高的限制尚不相符。进逼 Wnt 肽调高的其他方法是切断多种肽或带入无外科手术期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

请注意：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-依赖开放性 JAK 肽时代的到来

Janus 还原酶（JAK）肽（jakinibs）通过大量线粒体表征核酸下游路径导电，可有效外科手术性疾病开放性癌症和润肺开放性癌症。从前不太也许研发借助于一新 JAK 肽，可以依赖开放性减缓个体 JAK 线粒体都能，拥有更窄线粒体表征谱，但这些肽与现有药品相对来说如何？

更为重要实质开放性：

Filgotinib 是一种 JAK1 依赖开放性肽，在银屑病腿部炎的外科手术中所显著，且没有意想不到的安全开放性问题 1

非甾体类萘无效的强直开放性脊柱炎病变采用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期临床试验证明依赖开放性 JAK1-upadacitinib 在 RA 中所的有效开放性 3-4

请注意：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇